二碳酸二叔丁酯（BOC酸酐，CAS 24424-99-5）生产方法综述

二碳酸二叔丁酯（BOC酸酐，CAS 24424-99-5）生产方法综述

一、传统光气法工艺

1. 反应原理与步骤

· 第一步：合成三碳酸二叔丁酯
叔丁醇钾（(CH?)?COK）在无水四氢呋喃（THF）中于 -5~-20℃ 通入干燥CO?，生成碳酸单叔丁酯钾盐浆状物；保持低温滴加光气（COCl?）苯溶液，反应生成 三碳酸二叔丁酯（(BocO)?C=O）。

(CH?)?COK + CO? → (CH?)?COCOOK

(CH?)?COCOOK + COCl? → (BocO)?C=O + 2KCl

·

· 第二步：转化为BOC酸酐
三碳酸二叔丁酯溶于四氯化碳（CCl?），加入 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO） 催化剂，在25℃搅拌释放CO?，生成目标产物 二碳酸二叔丁酯（(Boc)?O）。

(BocO)?C=O → (Boc)?O + CO?

·

2. 技术要点与风险控制

· 光气安全操作：

o 光气剧毒（TLV 0.1 ppm），需在 负压通风橱 内操作，设备需用 氮气吹扫 残留光气；

o 废气和废液需经 碱液（如NaOH）吸收处理，避免环境污染。

· 低温控制：
反应全程维持 -10~-20℃，防止副反应（如光气水解）导致收率下降（传统法收率：80~91%）。

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二、非光气替代工艺

1. 磺酰氯法（专利路线）

· 工艺核心：
以 叔丁醇钠/钾 与CO?反应生成碳酸单叔丁酯盐，再与 磺酰氯（如对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯） 反应直接合成BOC酸酐。

(CH?)?CONa + CO? → (CH?)?COCOONa

2 (CH?)?COCOONa + RSO?Cl → (Boc)?O + RSO?Na + NaCl

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· 优势：

o 避免光气，操作安全性高；

o 收率提升至 85~92%，纯度≥99%。

2. 三光气（BTC）法

· 绿色改进：
以固体 三光气（C?Cl?O?） 替代气态光气，在 相转移催化剂（如四丁基溴化铵，TBAB） 作用下实现低温反应。

o 条件：TBAB用量为NaOH的 2 wt%，反应时间 2小时，温度 10~15℃；

o 收率 88%，副产物减少50%。

3. 碳酸酯交换法（工业级）

· 直接酯化：
叔丁醇与 碳酸二乙酯/碳酸二甲酯 在 碱催化剂（NaOH/K?CO?） 下反应，蒸馏提纯。

2 (CH?)?COH + (EtO)?C=O → (Boc)?O + 2 EtOH

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· 适用场景：
适合大规模连续生产，但需高温（120~150℃），能耗较高。

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三、工艺优化与质量控制

1. 收率提升策略

· 催化剂优化：

o DABCO催化效率 > 三乙胺（副产物少，易分离）；

o 相转移催化剂TBAB可加速非均相反应用时速率。

· 纯化技术：

o 低温结晶：粗品溶于戊烷，-15℃析晶，纯度≥99.5%；

o 减压蒸馏：沸点 56~57℃/0.5 torr，分离低沸点杂质。

2. 工业化质控标准

参数	要求	检测方法
化学纯度	≥99%	GC-HPLC
水分	≤0.5%	卡尔·费休法
炽灼残渣	≤0.1%	《中国药典》通则
溶剂残留	甲苯≤50ppm	GC-MS

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四、工业实施要点

1. 反应器选型与条件

· 光气法：
搪玻璃反应釜（耐腐蚀），配备 低温循环系统（-20℃）和 光气在线监测仪；

· 磺酰氯法：
不锈钢反应器，温度 0~25℃，常压操作。

2. 三废处理

· 废气：光气尾气用 10% NaOH溶液 两级吸收；

· 废水：含盐废水经 蒸发结晶 回收无机盐（如NaCl）；

· 固废：废催化剂送危废焚烧。

3. 安全规范

· 防护等级：

o 操作人员穿戴 全封闭防化服+正压呼吸器；

o 设备区域设置 光气泄漏报警联锁系统。

· 储存运输：

o 液态产品用 氮封不锈钢桶（2~8℃）；

o 溶液型（70%甲苯溶液）简化储运，避免凝固。

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五、应用导向的工艺选择

需求	推荐工艺	理由
高纯度医药中间体	磺酰氯法	无光气残留，纯度≥99.9%，符合GMP
大规模低成本生产	碳酸酯交换法	连续化操作，原料价廉（叔丁醇/碳酸二甲酯）
实验室小批量合成	三光气法	操作简便，安全性高，无需特殊设备
传统工艺升级	光气法+尾气闭环	利用现有光气装置，投资低，环保达标

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六、结论

二碳酸二叔丁酯的工业化生产已从高危光气法转向绿色替代工艺：

1. 光气路线需严格安全管控，适用于具备光气资质的成熟企业；

2. 磺酰氯法和三光气法成为主流，兼顾安全性与经济性，尤其满足医药领域高端需求；

3. 未来方向：开发电化学合成或生物催化技术，实现原子经济性反应（如CO?直接羰基化）。

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